Die in Texas geborene Harriet Sansom Harris entdeckte schon früh ihre Leidenschaft für die Schauspielerei. Mit siebzehn Jahren wurde sie an der renommierten Juilliard School in New York aufgenommen. Nach ihrem Abschluss schloss sie sich der Acting Company an, einer Theatergruppe, die von den ersten Absolventen von John Housemans Schauspielabteilung der Juilliard School gegründet worden war. Drei Jahre lang war sie Mitglied der Company, bevor sie sich hauptsächlich dem Regionaltheater zuwandte. Dies ebnete ihr den Weg zu einer erfolgreichen Karriere am Broadway und Off-Broadway. Ihr Leben veränderte sich schlagartig, als sie als einzige Frau in der Originalbesetzung von „Jeffrey“ auftrat, Paul Rudnicks gefeiertem Off-Broadway-Hit über die Liebe in Zeiten von AIDS. „Jeffrey“ führte zu Gastrollen in Fernsehserien, darunter „Frasier“ (1993), wo sie die unvergessliche Rolle der „Bebe Glazer“, Frasiers skrupelloser, neurotischer und kettenrauchender Agentin, verkörperte. Auch für ihre Darstellung der „Vivian Buchanan“ in der CBS-Serie „The 5 Mrs. Buchanans“ (1994) erntete sie begeisterte Kritikerlob. Sie nennt New York mittlerweile ihr Zuhause, reist aber häufig für Film- und Fernsehauftritte nach Kalifornien.