Aller guten Dinge sind drei - und deswegen zwängt sich FBI-Agent Malcolm Turner nun bereits zum dritten Mal in den Fett-Anzug, um als Big Mama getarnt zu ermitteln. Gleich mit ins korpulente Drag-Outfit gesteckt wird diesmal auch sein Stiefsohn Trent, denn der hat einen Mord im Milleu des organisierten Verbrechens beobachtet. Da die Kriminellen bei Zeugen keinen Spaß verstehen, schwebt der Sprössling seitdem in höchster Lebensgefahr und muss nun unter dem Radar der aufgescheuchten Gangster zum Zeugenschutzprogramm geschmuggelt werden. Während Papa Malcolm fieberhaft nach einem belastenden USB-Stick sucht, mit dessen Inhalt die mörderische Bande dingfest zu machen wäre, verliebt sich sein als beleibte „Charmaine“ verkleideter Sohn Trent in eine Mitschülerin.